Zero no Tsukaima acompanha as aventuras dos protagonistas Louise e seu "animal de estimação quase namorado Saito". Louise é uma estudante do segundo ano na Academia de Magia de Tristein e chamada de “Zero Louise”, devido ao seu atual recorde de sucesso nulo com magia.

Quando criança, Shiki sofreu um terrível acidente e desde então ele pode ver "linhas da morte" nos objetos, pessoas, em tudo... Um óculos especial lhe fora dado para evitar vê-las. Agora, ele começa a descobrir o que são essas linhas e também a lembrar de seu passado.